Abstract:

Versione in italiano:

Il progetto NESTOR esplora nuovi agenti a base di METallo (MET) per la cura di pazienti affetti da tumori rari, come l'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) e il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC). Proprietà terapeutiche e diagnostiche innovative emergeranno da una libreria di composti contenenti centri di lantanidi (Tb, Eu, Yb) e metalli di transizione (Cu, Fe). Due diverse strategie antineoplastiche, cioè chemioterapia e terapie mirate, saranno combinate in un'unica entità trattabile con l'obiettivo di eliminare le CSC (Cancer Stem Cells), oggi riconosciute come la radice maligna da eradicare per la sopravvivenza del paziente. Una nuova e rivoluzionaria classe di ingredienti farmaceutici sarà testata in vitro e in vivo (modello Zebrafish) per stabilire una prova concettuale preclinica nel corso del progetto, ponendo contemporaneamente le basi per lo sviluppo di futuri farmaci per il trattamento dei tumori rari. Ispirato da uno studio clinico in corso, NESTOR sarà sviluppato tramite una collaborazione interdisciplinare tra due chimici inorganici (UniVR e UniCT) e un biologo (UniPD), che lavoreranno all'interno di un quadro di collaborazioni consolidate con stakeholders orientati all'oncologia (ad esempio, medici, radiochemi). L'obiettivo finale è duplice:

• Sintesi e caratterizzazione fisico-chimica di nuovi MET, sia omolettici che eterolettici, contenenti come leganti derivati dell'8-idrossichinolina e i farmaci clinicamente consolidati Deferasirox, Doxiciclina e Metformina, gli ultimi due dotati di attività anti-CSC. I composti conterranno almeno un'unità mirata al cancro, selezionata per veicolare il carico anticancro nei tessuti maligni primari e metastatici. Particolare attenzione sarà dedicata alla questione della solubilità e della stabilità durante questo ambizioso progetto. A tal proposito, sarà esplorato un carrier ""1D"" inusuale (Cristalli NanoCellulosa) per ottenere proprietà aggiuntive in termini di futura penetrazione nei tessuti.

• Valutazione dei loro effetti biologici in vitro e in vivo per identificare i composti finali Lead/backup con particolare attenzione al loro meccanismo di azione e ai compartimenti cellulari mirati (ad esempio, mitocondri, nucleo).

In una prospettiva di chimica bio-inorganica traslazionale, i MET progettati hanno il potenziale per influenzare fortemente i pazienti oncologici in futuro, anche in termini di effetto Auger, finora poco sfruttato dal punto di vista della radiochemica, ma in grado di ridurre il campo degli effetti collaterali debilitanti per i pazienti.

English version:

NESTOR explores new METal-based agents (METs) for the cure of patients afflicted with orphan tumors, such as pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and triple-negative breast cancer (TNBC). Innovative therapeutic-diagnostic properties will emerge from a library of compounds involving lanthanide (Tb, Eu, Yb) and transition metal centers (Cu, Fe). Two different antineoplastic strategies, that is chemo- and targeted-therapies, will be combined in a single druggable entity with the goal of killing CSCs (Cancer Stem Cells), nowadays acknowledged as the bad root to eradicate for patient survival. A new and groundbreaking class of pharmaceutical ingredients will be in vitro and in vivo tested (in Zebrafish model) to establish a preclinical proof-of-concept within the project lifetime, simultaneously laying the groundwork for development of future drugs for treating orphan cancers. Inspired by an ongoing clinical trial, NESTOR will be developed through an interdisciplinary collaboration among two inorganic chemists (UniVR and UniCT) and a biologist (UniPD), working within a frame of well-established collaborations with oncology-addressed stakeholders (e.g., doctors, radiochemists). The ultimate goal is twofold:
• Synthesis and physico-chemical characterization of new METs, both homoleptic and heteroleptic, containing as ligands derivatives of 8-hydroxyquinoline and the clinically-established drugs Deferasirox, Doxycycline and Metformin, the latter two being endowed with anti-CSC activity. The compounds will contain at least a cancer-targeting unit, selected to deliver the anticancer warhead into the primary and metastatic malignant tissues. Particular attention will be paid to the issue of solubility and stability during this ambitious project. In this regard, an unusual “1D” carrier will be explored (Cellulose NanoCrystals) to yield additional properties in terms of future tissue penetration.
• Evaluation of their biological effects in vitro and in vivo to identify the final Lead/back up compounds with a focus on their mechanism of action and targeted cell compartments (e.g., mitochondria, nucleus).
In a perspective of translational bio-inorganic chemistry, the designed METs have the potential to strongly impact on oncological patients in the future, also in terms of Auger effect, so far poorly exploited from the radiochemistry point of view but able to narrow the spectrum of patient-disabling side effects.

Contatti: oriano.marin@unipd.it